Антисинтетазный синдром

Антисинтетазный синдром (АСС) является не самостоятельным заболеванием, а подтипом дерматомиозита – хронической диффузной болезни соединительной ткани из группы воспалительных миопатий. Для дерматомиозита специфично преобладание симптомов поражения скелетных мышц и кожных покровов. Отличительная особенность АСС – преимущественное вовлечение в патологический процесс легочной ткани. АСС наблюдается при мерно в 20-30% случаев дерматомиозита и может возникнуть в любом возрасте. Пики заболеваемости приходятся на 10-15 лет, 45-54 года и 75-84 года. Дерматомиозитом чаще страдают женщины, в то время как АСС встречается одинаково у обоих полов.

Точная причина АСС не установлена. Предполагается этиологическая роль инфекционных возбудителей – вирусных (вируса Коксаки, герпеса, пикорнавируса), бактериальных (риккетсий), паразитарных (токсоплазм, трихинелл). Рассматривается вероятность генетической предрасположенности к дерматомиозиту и АСС. В ходе генетических исследований у многих пациентов были обнаружены определенные антигены гистосовместимости. В частности, АСС обычно ассоциирован с HLA B8, DR3, B14. Описанные случаи заболеваемости среди монозиготных близнецов и близких родственников подтверждают наследственный характер дерматомиозита и АСС. К провоцирующим факторам относят вакцинацию, длительное применение некоторых лекарственных средств (антибиотиков, инсулина), чрезмерную физическую нагрузку. Самым значимым из них считается продолжительная инсоляция.

Основным звеном патогенеза является гиперактивация клеточного и гуморального иммунитета. У предрасположенных лиц под действием различных триггеров вырабатываются миозит-специфические и миозит-ассоциированные антитела. При АСС наиболее изучены антитела к гистидил-тРНК-синтетазе. В результате реакций иммунной аутоагрессии происходит клеточная инфильтрация скелетных мышц, их воспаление с последующей атрофией.

Образующиеся иммунные комплексы оседают на эндотелии сосудов мелкого калибра, вызывая нарушение микроциркуляции. В легочной ткани наблюдается накопление лимфоцитов, пролиферация мезенхимальных клеток с избыточным выделением коллагена, что приводит к патологическому разрастанию экстрацелюллярного матрикса и уплотнению паренхимы легких (фиброзу).

По степени вовлечения мышц при антисинтетазном синдроме различают амиопатический и гипомиопатический варианты. Встречаются перекрестные формы с системной склеродермией, криоглобулинемическим васкулитом. По типу поражения легких выделяют следующие формы АСС:

• Быстропрогрессирующая. Самая неблагоприятная форма. Типичны стремительное развитие дыхательной недостаточности, высокая частота летальных исходов.
• Медленно прогрессирующая. Манифестирует постепенно в виде небольшой одышки и непродуктивного кашля.
• Субклиническая. Отличается практически полным отсутствием респираторных симптомов при наличии рентгенологических изменений в легких.

Чаще всего антисинтетазный синдром дебютирует в весеннее время, для него характерно острое начало и течение. Появляется лихорадка (от субфебрильных цифр до 39°С), незначительные боли в мелких суставах кистей, упорный сухой кашель. Затрудняется дыхание по типу смешанной одышки: сначала при выполнении физических нагрузок, затем в спокойном состоянии. Дыхательная дисфункция может быть вызвана как фиброзирующим альвеолитом, так и функциональной неполноценностью дыхательной мускулатуры (диафрагмы, межреберных мышц).

Пациентов беспокоит мышечная слабость, которая особенно выраженно ощущается при ходьбе по лестнице, подъеме со стула, выполнении бытовых действий (расчесывании волос, одевании, умывании). Это связано с более сильным воспалительным процессом в проксимальных мышцах верхних и нижних конечностей. Иногда из-за слабости мышц глотки, гортани, верхней трети пищевода возникают осиплость голоса, дисфагия. Суставной синдром протекает в виде симметричных незначительных болей в лучезапястных суставах и мелких суставах кистей, быстро проходящих в процессе лечения.

Специфические дерматологические признаки включают гелиотропную сыпь (лиловую или фиолетовую окраску кожи верхних век и вокруг глаз), папулы Готтрона (шелушащиеся, слегка возвышающиеся высыпания на коже пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов). Один из ключевых кожных симптомов АСС ‒ «руки механика»: покраснение, шелушение, трещины на коже пальцев рук. У многих больных наблюдается синдром Рейно, обусловленный спазмом сосудов пальцев рук с последующей гиперемией. При низкой температуре окружающей среды изменяется окраска пальцев кистей (вначале появляется бледность, затем цианоз и покраснение), сопровождающаяся онемением, болью, покалыванием.

Большинство осложнений антисинтетазного синдрома развивается вследствие фиброзирующего альвеолита и сосудистых патологий. Быстропрогрессирующий фиброз легких у 70% пациентов приводит к дыхательной недостаточности, требующей экстренного медицинского вмешательства. При перифокальном отеке легочных сосудов повышается давление в малом круге кровообращения (легочная гипертензия). Длительный вазоспазм при феномене Рейно опасен ишемическими васкулопатиями (некрозом, сухой гангреной пальцев рук). Функциональная несостоятельность мышечного аппарата глотки и пищевода может осложниться аспирационной пневмонией. К редким неблагоприятным последствиям АСС относится острая почечная недостаточность, причиной которой является высвобождение большого количества миоглобина из мышц при массивном воспалении.

Пациентов с антисинтетазным синдромом ведут ревматологи и пульмонологи. При физикальном обследовании, в частности, пальпации мышц, пациент ощущает боль. В случае дыхательной недостаточной обращают на себя внимание цианоз губ, активное участие при дыхании вспомогательной мускулатуры, симптом барабанных палочек (колбовидное утолщение концевых фаланг пальцев). Дополнительное обследование включает:

• Тесты лабораторной диагностики. В общем анализе крови обнаруживается ускорение скорости оседания эритроцитов. В биохимическом анализе повышены маркеры мышечного воспаления – креатинфосфокиназа, альдолаза, лактатдегидрогеназа. При иммунологических анализах выявляются высокие концентрации антинуклеарного фактора, а также миозит-ассоциированные, миозит-специфические антитела к аминоацилсинтетазам тРНК (анти-Jo-1, анти-PL7, анти-PL12).
• Рентгеновскую диагностику. На рентгенографии, КТ органов грудной клетки наблюдаются кистозные просветления, снижение прозрачности легочных полей, сетчатая деформация легочного рисунка по типу «матового стекла».
• Функциональную диагностику. При записи спирографии выявляется уменьшение показателей жизненной емкости легких. С помощью игольчатой электромиографии определяется низкая амплитуда и длительность потенциалов действия, спонтанная электрическая активность мышечных волокон. На электрокардиограмме возможны незначительные нарушения ритма сердца (желудочковая экстрасистолия, внутрипредсердная блокада).
• Гистологические исследования. Для гистологического подтверждения фиброзирующего альвеолита проводится бронхоскопия с взятием биоптата для дальнейшего микроскопического изучения. Отмечаются утолщение и склероз альвеолярных стенок, перегородок, периваскулярный отек, большое скопление лимфоцитов. При биопсии мышц встречаются дегенерация, атрофия мышечных волокон, их инфильтрация лимфоцитами и макрофагами.

Для более точной диагностики антисинтетазного синдрома разработаны специальные диагностические критерии. Большие критерии включают интерстициальный фиброз легких, не связанный с воздействием факторов окружающей среды (аллергены, мицелии грибков, силикаты) и миозит, верифицированный гистологическими и лабораторными тестами. К малым критериям относятся неэрозивный артрит, феномен Рейно, «руки механика». Диагноз считается достоверным при наличии антисинтетазных антител в сочетании с 2-мя большими или 1-м большим и 2-мя малыми критериями.

Антисинтетазный синдром следует, прежде всего, дифференцировать с диффузными болезнями соединительной ткани, заболеваниями суставов (системная склеродермия, ревматоидный артрит). Также, вследствие сходства клинической картины АСС с системными васкулитами, сопровождающимися поражением легких, необходимо проводить дифференциальную диагностику с узелковым полиартериитом, синдромом Чержда-Стросса, гранулематозом Вегенера. Кожные высыпания требуют дифференцировки с дерматологическими патологиями, такими как экзема, псориаз, атопический дерматит. При быстропрогрессирующем легочном фиброзе обязательно исключение тромбоэмболии легочной артерии, пневмонии бактериальной или вирусной этиологии.

Все пациенты подлежат госпитализации в отделение клинической ревматологии, а при тяжелой дыхательной недостаточности – в палату интенсивной терапии для подключения к аппарату искусственной вентиляции легких. Этиотропной терапии не существует. Основная роль отводится патогенетическому лечению. Различают следующие направления лекарственной терапии АСС:

• Противовоспалительная. С целью купирования воспаления назначаются лекарственные средства (ЛС) с мощным иммуносупрессивным действием (микофенолата мофетил, циклофосфамид, метотрексат) в комбинации с пульс-терапией глюкокортикостероидами (преднизолон, метилпреднизолон). При их неэффективности прибегают к генно-инженерным биологическим препаратам – моноклональным антителам (инфликсимаб, ритуксимаб), блокаторам стимуляции Т-лимфоцитов (этанерцепт, абатацепт).
• Антифибозная. Традиционно для подавления процессов фиброза в легких используются гамма-интерферон, D-пеницилламин и колхицин. Перспективными современными антифибротическими лекарствами считаются пирфединон - ингибитор фибротических цитокинов и иматиниба месилат – специфический ингибитор тирозинкиназы.
• Вазоактивная. Для улучшения кровообращения в области периферических сосудов и предупреждения ишемических осложнений синдрома Рейно применяются ЛС, улучшающие микроциркуляцию – блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин) и ксантинола никотинат. При агрессивном течении синдрома Рейно данные ЛС меняют на аналоги простагландина Е1 (алпростадил).

При резистентности к фармакотерапии проводятся экстракорпоральные процедуры (плазмаферез), удаляющие из плазмы крови циркулирующие антитела. При генерализованном фиброзном процессе в легких, вызывающем выраженную дыхательную недостаточность, а также безуспешности всех предыдущих методов лечения выполняется жизнеспасающая операция - трансплантация легких.

АСС является тяжелой патологией. Прогноз главным образом определяется степенью легочного фиброза. При быстропрогрессирующей форме смерть наступает в 60-70% случаев от легочной недостаточности. Медленно прогрессирующий вариант протекает более доброкачественно. Частота летального исхода составляет 25-30%. Благоприятный прогноз наблюдается у больных с субклиническим вариантом. При своевременной диагностике и адекватном лечении смертность у таких пациентов практически не отличается от общей популяции. Так как этиологический фактор антисинтетазного синдрома остается неизвестным, эффективных профилактических мер в настоящее время не существует.