Метилмалоновая ацидурия (Метилмалоновая ацидемия)

Впервые симптомы метилмалоновой ацидурии (ацидемии) описаны в 1967 г. врачом В.Г. Оберхольцером, а генетические мутации, лежащие в основе нарушений, были выявлены в 1975 г. Распространенность патологии в мире составляет, по разным данным, от 1:48000 до 1:61000. Значимые половые или этнические различия в структуре заболевших не установлены. В современной генетике выделяют две формы метилмалоновой ацидурии: В12-зависимую и В12-резистентную, которые встречаются с одинаковой частотой.

При классической форме наблюдается частичная или полная мутация гена метималонил-КоА мутазы (MUT) в локусе 6р21 на коротком плече 6-й хромосомы. Также типичные нарушения аминокислотного обмена возникают при дефекте генов аденозилкобаламина (MMAA, MMAB), метилмалонил-КоА-эпимеразы (MCEE), дефекте рецептора транскобаламина. В таких случаях соответственно повреждены локусы 4q31.1-q31.2, 12q24, 2р13.3, 19p13.2.

Метилмалоновая ацидурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу: при наличии у обоих клинически здоровых родителей генного дефекта риск рождения больного ребенка составляет 25%. Если отец или мать имеют симптоматику заболевания, вероятность его проявления у ребёнка возрастает до 50%.

В механизме развития метилмалоновой ацидурии основную роль играет нарушение расщепления аминокислот валина, треонина, изолейцина и метионина, а также патологии обмена холестерина, жирных кислот с нечетным количеством атомов углерода в молекуле. Эти вещества являются предшественниками около 50% пропионатов, образующихся в организме.

Накопление токсических соединений происходит при дефиците ферментов пропионил-КоА карбоксилазы и метилмалонил-КоА мутазы, которые в норме превращают пропионил-КоА до сукцинила-КоА — субстрата цикла Кребса. Повышение почечной экскреции пропионилкарнитина сопряжено с вторичным дефицитом карнитина. В результате у больного нарастают метаболический кетоацидоз, гипераммониемия, гиперглицинемия, гипогликемия.

При неонатальной форме клиническая картина наследственного варианта ацидемии формируется в первые 2-4 недели жизни ребенка, а при младенческой форме — в возрасте 1-3 месяца. Основные симптомы включают повторные приступы рвоты, вялое сосание и полный отказ от еды, патологическую вялость и сонливость ребенка. Спустя несколько недель родители замечают, что младенец не набирает вес или даже худеет.

Неврологические нарушения проявляются гипотонией, гиперрефлексией, появлением патологических рефлексов. Изредка возникают судороги, в тяжелых случаях возможно коматозное состояние. Для метилмалоновой ацидурии характерны частые респираторные и желудочно-кишечные инфекции, в старшем возрасте наблюдается задержка психомоторного развития. Половина больных сталкивается с атрофией зрительных нервов, 30% пациентов страдают кардиомиопатией.

Метилмалоновая ацидурия относится к тяжелым заболеваниям. При несвоевременной диагностике и позднем начале лечения смертность составляет до 40% в первый год жизни пациентов. Вследствие длительного токсического поражения ЦНС зачастую выявляются умственная отсталость, спастический тетрапарез, резистентная симптоматическая эпилепсия, также описаны случаи внутричерепных кровоизлияний. Часто возникают тубулоинтерстициальный нефрит, эритематозный дерматит.

Самым опасным последствием болезни считается метилмалоновый криз, развивающийся при несоблюдении диеты, на фоне интеркуррентных инфекций, физических или психоэмоциональных перегрузок. Он сопровождается тяжелым ацидозом, энцефалопатией, массивной интоксикацией организма пропионовыми производными. При отсутствии своевременной медицинской помощи существует высокая вероятность летального исхода.

Клинические признаки метилмалоновой ацидурии неспецифичны, сходны с другими тяжелыми состояниями младенческого периода. В постановке правильного диагноза помогает тщательное изучение семейного анамнеза. Для верификации нарушений аминокислотного метаболизма ребенку назначается лабораторно-инструментальное обследование, в которое включаются:

• Тандемная масс-спектрометрия. Высокоточный анализ используется, чтобы определить повышенный уровень пропионилкарнитина в крови, обнаружить избыточную экскрецию метилмалоновой кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты и пропионилглицина с мочой.
• Генетическое тестирование. Для подтверждения метилмалоновой ацидурии выполняется молекулярно-генетическое исследование, с помощью которого выявляются патогномоничные мутации MUT, MMAA, MCEE. По показания тесты дополняются исследованием культуры кожных фибробластов.
• Нейровизуализация. КТ или МРТ головного мозга необходимы для установления причины нервно-психических нарушений. По результатам исследования диагностируется кортикальная атрофия, расширение церебральных желудочков, задержка процессов миелинизации.
• Дополнительная диагностика. При симптомах соматических осложнений метилмалоновой ацидемии рекомендована рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография, эхокардиография. Также проводится УЗИ органов брюшной полости, УЗИ почек и мочевого пузыря.

Этиотропная терапия метилмалоновой ацидурии пока не разработана. Лечение начинается с диетотерапии: ограничения белковых продуктов в рационе или кормления специальными смесями (в младенческом возрасте), уменьшения массовой доли жиров. Для коррекции протеинового обмена рекомендованы готовые аминокислотные составы, которые не содержат изолейцин, валин, треонин. Также назначаются лекарственные средства:

• Витамин В12. При В12-зависимой форме ацидурии он дает хороший результат, способствует снижению числа токсических метаболитов в крови. Используются активные формы вещества: гидроксикобаламин, метилкобаламин, кобамамид.
• Карнитин. Левокарнитин в больших дозах связывает токсический пропионовый радикал, усиливает его выведение из организма с мочой, нормализует энергетический баланс.
• Антибиотикотерапия. Учитывая, что 25% пропионатов синтезируются в кишечнике с участием патогенных бактерий, по особым показаниям применяются кишечные антисептики, антибиотики в возрастных дозах.

При метилмалоновом кризе требуется экстренная медицинская помощь. В периоде ухудшения состояния продолжается диетотерапия, дополненная увеличенными дозировками левокарнитина, глицина. Коррекция калорийности рациона проводится углеводными растворами. Чтобы устранить метаболический ацидоз, вводятся ощелачивающие растворы с натрия гидрокарбонатом.

При пожизненном соблюдении диеты, регулярном диспансерном наблюдении, своевременном купировании кризов прогноз благоприятный. Однако из-за сложности диагностики, пренебрежении врачебными рекомендациями нередки летальные случаи заболевания. Профилактика заключается в пренатальной диагностике метилмалоновой ацидурии, медико-генетическом консультировании семей с отягощенной наследственностью.